11月19日，中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究組在國際學術期刊Cell Reports上在線發表了題為“Blocking glycogen synthase 1 in white adipose tissue alleviates hypermetabolism following severe burn injury through inhibition of JAK2 by UDPG”的研究論文。該研究發現阻斷糖原合酶1（GYS1）可以通過提高尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），后者直接結合JAK2蛋白，抑制燒傷后白細胞介素-6（IL-6）誘導的JAK2-STAT3信號傳導，抑制白色脂肪組織的產熱，并改善機體高代謝狀態。
高代謝（Hypermetabolism）是一種靜息能量消耗顯著升高的狀態，是危重疾病（包括嚴重燒傷、癌癥惡病質和膿毒癥）的標志性反應。該病癥以代謝失衡為特征，表現為循環能量底物（如游離脂肪酸）的異常積聚，以及脂肪組織和骨骼肌中不受控制的分解代謝。這些改變導致全身代謝功能障礙、炎癥加劇、多器官衰竭和不良臨床結局。
燒傷后高代謝狀態的關鍵驅動因素是白色脂肪組織發生"褐變"。盡管解偶聯蛋白1（UCP1）介導的產熱作用對適應性體溫調節至關重要，但其在燒傷后的病理性激活會導致代謝消耗。研究表明該過程受到骨髓來源IL-6的顯著促進。這種白色脂肪組織褐變進一步與燒傷誘導的肝臟脂肪變性相關聯。
GYS1參與糖原合成過程。研究人員之前的報道指出，在寒冷或β3-激動劑刺激條件下，脂肪組織特異性Gys1基因敲除可減弱褐變反應。然而，GYS1在燒傷誘導的白色脂肪組織褐變中的作用仍屬未知。
研究團隊發現在燒傷后，小鼠與人類白色脂肪組織中的GYS1表達均顯著上調。脂肪組織特異性Gys1基因敲除能夠有效抑制燒傷引發的白色脂肪組織褐變及脂解過程，改善肝臟脂肪變性并顯著提高生存率。值得注意的是，Gys1敲除并未影響棕色脂肪組織的正常產熱功能，也未緩解肌肉組織的消耗現象。在分子機制上，研究人員發現Gys1缺失會促使UDPG在細胞內大量積累，這些積聚的UDPG通過不依賴β3-腎上腺素能或P2Y14受體通路的獨特方式，有效抑制了IL-6誘導的JAK2-STAT3信號通路的激活。通過分子對接與表面等離子共振實驗，研究團隊證實了UDPG與JAK2蛋白之間存在直接的特異性結合。更重要的是，研究人員采用特異性GYS1小分子抑制劑MZ-101進行燒傷治療，可成功模擬基因敲除的效果，顯著提升脂肪組織內UDPG水平，重現包括抑制白色脂肪組織褐變、改善肝臟脂肪變性在內的多種表型改善效果，并最終顯著提高燒傷實驗動物的生存率。
綜上，該研究首次系統闡明了GYS1-UDPG-JAK2-STAT3信號軸在燒傷后病理性白色脂肪組織褐變中的核心調控作用，并創新性地提出靶向抑制GYS1可作為治療燒傷誘導的高代謝狀態的新型治療策略。這一發現不僅深化了人們對燒傷后代謝紊亂機制的理解，也為臨床干預提供了新的潛在治療靶點。
中國科學院上海營養與健康研究所研究員陳雁為文章的通訊作者，博士研究生卓士鉉為該論文的第一作者。研究得到了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金委重點、以及上海市市級科技重大專項項目的資助，同時也得到了中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術中心分析測試技術平臺、實驗動物技術平臺的支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01349-X
圖：阻斷GYS1抑制燒傷后脂肪組織產熱改善機體高代謝的分子機制
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