2025年3月4日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究組聯(lián)合中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院劉陳立團隊，在Cell雜志在線發(fā)表了題為“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究成果。該研究將定量合成生物學(xué)的研究思路應(yīng)用于細菌治療腫瘤的研究中，利用具有靶向定植和抗瘤療效的合成細菌，定量分析細菌與腫瘤相互作用的關(guān)鍵因素及其互作機制。通過建立數(shù)學(xué)模型并結(jié)合一系列定量實驗，研究發(fā)現(xiàn)細菌利用腫瘤內(nèi)免疫細胞白介素-10受體（IL-10R）表達高，而正常組織內(nèi)的免疫細胞表達低的特性，巧妙地實現(xiàn)了“既靶向實體腫瘤，又躲避先天免疫系統(tǒng)，還殺傷癌細胞”的三重目標。這一單一機制的發(fā)現(xiàn)，為新一代合成細菌療法的理性設(shè)計提供了重要指導(dǎo)，是定量合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的一次生動示范。
將細菌應(yīng)用于癌癥治療的研究可追溯至19世紀60年代。然而，由于當(dāng)時細菌療法的安全性、可控性和療效難以保證，再加上放療、化療等更直接殺傷腫瘤的治療方法的出現(xiàn)和廣泛的臨床應(yīng)用，細菌腫瘤療法相關(guān)研究在隨后的幾十年里陷入了停滯。長期以來，幾個關(guān)鍵問題一直困擾著科學(xué)家：細菌怎么逃避先天免疫系統(tǒng)的攻擊？細菌如何只在腫瘤內(nèi)激發(fā)抗腫瘤免疫？如何確保細菌療法的安全性？這些問題成為了細菌療法邁向臨床應(yīng)用的瓶頸。
研究團隊首先利用合成生物學(xué)手段，以沙門氏菌為底盤細胞，構(gòu)建了一種能在腫瘤組織中高效存活并大量增殖，而在正常組織內(nèi)被快速清除的合成菌株。研究人員發(fā)現(xiàn)，合成細菌在結(jié)腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型上具有很好的治療效果。隨后，在對多種關(guān)鍵細胞因子進行篩選后，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在細菌治療腫瘤的過程中，白介素-10（IL-10）對于細菌發(fā)揮療效至關(guān)重要。通過進一步定量研究，研究團隊發(fā)現(xiàn)IL-10R在腫瘤微環(huán)境中的CD8+?T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等多種免疫細胞上高表達，并證明了這種特性對于腫瘤內(nèi)的免疫細胞在細菌介導(dǎo)下發(fā)揮各自作用不可或缺。相反，正常組織中免疫細胞因為IL-10R水平低，細菌與這些免疫細胞的相互作用就與腫瘤中的不同，并且細菌也會很快被中性粒細胞清除。
結(jié)合數(shù)學(xué)模型與定量實驗，研究團隊揭示了免疫細胞表面的IL-10R表達存在一種“遲滯效應(yīng)”，即當(dāng)免疫細胞接受高濃度IL-10的刺激時，IL-10通過IL-10R激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3），STAT3結(jié)合IL-10R啟動子激活IL-10R表達，從而形成IL-10/IL-10R正反饋回路，形成的非線性“遲滯效應(yīng)”特性會促使細胞高表達IL-10R，即便降低外界IL-10的濃度，IL-10R的表達依然可以維持在較高的水平，形成一種記憶效應(yīng)。配合腫瘤在形成過程中的IL-10的短暫升高再降低的現(xiàn)象，“遲滯效應(yīng)”的發(fā)現(xiàn)首次揭示了腫瘤內(nèi)的免疫細胞高表達IL-10R背后的分子原理。
利用腫瘤內(nèi)的免疫細胞高表達IL-10R的特性，合成細菌能夠通過結(jié)合Toll樣受體4（TLR4）刺激腫瘤內(nèi)的巨噬細胞，使其產(chǎn)生更多的IL-10，這些新生成的IL-10能夠激活腫瘤中原本“沉睡”的一類免疫細胞——腫瘤內(nèi)組織駐留記憶CD8+?T細胞（CD8+?TRM cells），使其恢復(fù)殺傷腫瘤細胞的能力。同時，在細菌治療腫瘤的過程中，IL-10能夠降低腫瘤相關(guān)中性粒細胞（TANs）的運動能力，從而減緩其對瘤內(nèi)細菌的清除。同時，團隊發(fā)現(xiàn)細菌不是通過傳統(tǒng)認為的趨化靶向腫瘤，而是在腫瘤和正常組織中的差異化生長造成的腫瘤“靶向”。這些結(jié)果展示了細菌在靶向?qū)嶓w瘤的同時，又要“自保”（逃避免疫），還實現(xiàn)“殺敵”（殺傷腫瘤）的關(guān)鍵機制。上述研究回答了“為什么細菌能激活‘抗瘤免疫’，同時逃避‘抗菌免疫’”這一長久困擾細菌治療腫瘤領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)鍵科學(xué)問題。
中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院劉陳立和中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳為文章的共同通訊作者。中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院前博士后常志廣、郭旋和研究員李雪飛、博士后臧中盛，與中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所畢業(yè)博士研究生王艷為論文的共同第一作者。該研究得到科技部重點研發(fā)計劃“合成生物學(xué)”專項、國家自然科學(xué)基金委，與中國科學(xué)院重點部署項目等項目的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.002
圖：IL-10R遲滯效應(yīng)導(dǎo)致了腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫細胞IL-10R高表達特性，細菌利用這一特性，同時實現(xiàn)了其避免被中性粒細胞快速清除，并激活腫瘤內(nèi)組織駐留記憶CD8+?T細胞高效殺傷癌細胞。
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